In Las Vegas sichert und analysiert ein engagiertes Team von Forensikern Spuren, die an den Tatorten zurückgelassen werden. Dazu benutzen sie neben ihrem Spürsinn und ihrer Kombinationsgabe jede Menge technischer Hilfsmittel und können die Täter oft auf ungewöhnlichen Wegen überführen. Ihr letzter gemeinsamer Fall verlangt dem Team der CSI Vegas alles ab. Eine Reihe von Bombenanschlägen erschüttert Las Vegas, woraufhin das Team die Unterstützung von ehemaligen Kollegen erhält. Auch die berüchtigte Lady Heather gerät ins Visier der Ermittler und entpuppt sich als Schlüsselfigur der ganzen Anschlagsserie.

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